Resident Evil: Afterlife comienza poco después del final de la tercera entrega. Desde los acontecimientos ocurridos en Resident Evil: La extinción, Alice ha viajado alrededor del mundo buscando cualquier superviviente. Además de enfrentarse cara a cara contra su némesis Albert Wesker, por primera vez en toda la serie. Tan pronto entra en la desierta ciudad de Los Angeles, tiene un encuentro con una instalación de Umbrella, rodeada de zombies.4 A partir de ese momento Alice se vera en al obligación de trabajar en equipo con un grupo de supervivientes. Ocultos en Los Angeles desde el inicio de la pandemia del Virus-T y con un grupo de ex-convictos, entre ellos el hermano de Claire Chris Redfield y así conseguir sobrevivir ante el apocalipsis zombie que ha arrasado con el mundo.